Muy interesante y prolijo artículo publicado recientemente en Journal of Investigative Dermatology resumiendo 40 años de investigación en Xeroderma Pigmentoso y enfermedades de defecto de reparación del ADN afines. Contiene datos divulgativos, gráficas y datos técnicos que ayudan a comprender todos los aspectos clínicos del XP.
Nota: los enlaces externos incluidos llevan a la fuente en el idioma inglés original.
Nota: los enlaces externos incluidos llevan a la fuente en el idioma inglés original.
Journal of
Investigative Dermatology (2012) 132, 785–796; doi:10.1038/jid.2011.426; publicado online
el 5 de enero de 2012
Arrojando luz sobre el Xeroderma Pigmentoso
Por John J. DiGiovanna y Kenneth H Kraemer
DNA Repair Section, Dermatology Branch, Center for Cancer Research,
National Cancer Institute, Bethesda, Maryland, USA
Correspondencia: Kenneth H. Kraemer, DNA Repair Section, Dermatology
Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, Building 37,
Room 4002, MSC 4258, Bethesda, Maryland 20892-4258, USA. E-mail: kraemerk@nih.gov
Resumen
El Xeroderma
pigmentoso (XP) es un trastorno autosómico recesivo poco frecuente de la capacidad de reparación del ADN caracterizado por sensibilidad al sol y por el desarrollo
de cáncer de piel y membranas mucosas inducidos por la radiación UV. Fue
descrito inicialmente en 1.874 por Moritz Kaposi en Viena, y casi 100 años
después, el doctor James Cleaver de San Francisco determinó el defecto de
reparación del ADN en las células XP. Ello llevó a establecer la relación entre
exposición solar, daños al ADN, mutaciones somáticas y cáncer de piel. Se vio
que las células XP presentaban defectos en 7 de las proteínas del mecanismo de
reparación de los nucleótidos (NER) y en la polimerasa η del ADN. Las células
XP presentan hipersensibilidad a muerte por radiación UV, y los cánceres XP
tienen mutaciones caracterizadas por una “firma UV”. Estudios clínicos llevados
a cabo en los Institutos Nacionales de Salud (EE.UU.) encontraron un incremento
de 10.000 veces en la tasa de cáncer en pacientes XP de menos de 20 años de
edad, demostrando la importancia sustancial de la capacidad de reparación del
ADN en la prevención de cáncer en la población general.
Aproximadamente
un 25% de los pacientes con XP desarrollan deterioro neurológico progresivo con
pérdida de neuronas, probablemente a causa de daños en el ADN inducidos por
metabolismo oxidativo, que mata las células que no se dividen en el sistema
nervioso. Curiosamente, pacientes con otro trastorno, tricodistrofia, presentan
defectos en algunos de los mismos genes del XP, pero sólo desarrollan anomalías
primarias sin mayor incremento en la tasa de cáncer
Abreviaturas:
CS, Síndrome
de Cockayne; NBCC, Carcinoma nevoide basocelular; NER, reparación de la escisión
de nucleótidos; NMSC, cáncer de piel no melanoma; TCR, reparación acoplada a
transcripción funcional; TTD, tricodistrofia; XP, xeroderma pigmentoso.
Prólogo. Relato
Imagine que estamos a finales del
siglo XIX. Una bebé sale a pasear en su carrito en el primer día soleado de la
primavera. Después de un rato, la niña empieza a quejarse y comienza a llorar.
A la mañana siguiente su piel se pone muy roja e inflamada con sus ojos
hinchados y cerrados. Sus padres se preguntan ¿qué tipo de enfermedad será
esta? Lentamente la piel y sus ojos se curan. Pero vuelve a suceder una y otra
vez. La fuerte luz del sol parece molestarle en los ojos que suelen estar rojos
y llorosos. Nada más cumplir un año, su piel empieza a desarrollar lunares en
forma de pecas, sobre todo en zonas no protegidas por la ropa. A finales de su
infancia desarrolla crecimientos que se convierten en tumores que parecen
comérsele la piel. No contesta siempre cuando se le llama, como si se estuviera
quedando sorda, cada vez tiene más dificultad para andar y su pensamiento se ha
vuelto lento.
Conocemos el
Xeroderma Pigmentoso (XP) como un trastorno autosómico recesivo poco frecuente
de la reparación del ADN, que se manifiesta clínicamente como fotosensibilidad,
daño actínico a la piel, cáncer de las áreas de la piel, mucosas de los ojos y
boca expuestas a la radiación UV y, en algunos pacientes, deterioro neurológico
progresivo (Tabla 1). La piel es normal al nacer y el
trastorno se puede presentar de dos formas diferentes. Algunos pacientes
desarrollan una respuesta exagerada a la radiación UV con quemaduras agudas y
pronunciadas tras una mínima exposición a la luz solar (Figura 1a). Otros presentan una respuesta
aguda normal a la exposición solar. Sin embargo, todos desarrollan cambios de
pigmentación en manera de pecas en las zonas expuestas al sol, que suelen
presentarse como poikiloderma (hiperpigmentación, hipopigmentación, atrofia y
telangiectasias). A diferencia de los niños en la población general, esta
pigmentación en pecas (hiperpigmentación lentiginosa) aparece típicamente antes
de los 2 años de edad (Figura 1b). La edad promedio de aparición del
primer cáncer de piel es de menos de 10 años de edad (Figura 2a).
Estudio de
pacientes de Xeroderma pigmentoso (XP) y tricodistrofia (TTD).
(a) Paciente XP420BE del grupo de
complementación X-PD a los 9 meses de edad con eritema agudo severo del área
malar después de una mínima exposición solar. Destaca que se salvan la frente y
los ojos al estar protegidos por un gorro.
(b) Paciente XP358BE (XP-C) a la edad
de 2 años no se quemaba fácilmente, pero desarrolló máculas hiperpigmentadas en
su cara. Un carcinoma espinocelular (SCC) de rápido crecimiento o
queratoacantoma se desarrolló en su labio superior y apareció una lesión
precancerosa en su frente
(c) Paciente del norte de África
XP393BE (XP-C; Mahindra et al., 2008) a la edad de 23 años con numerosas
máculas hiperpigmentadas en su cara. Cáncer basal nodular presente en la aleta
izquierda de la nariz. Cáncer de células basales pigmentadas presente en su
mejilla izquierda. Sus ojos muestran irritación en la córnea debido a la
exposición solar sin protección.
(d) Paciente XP19BE (XP-A; Robbins et al., 1991) a la edad de 35 años con deterioro
neurológico Tienen numerosas máculas hiperpigmentadas en áreas expuestas de su
cara y cuello. Debido a la sordera progresiva precisa el uso de un audífono.
(e) Opacificación corneal, pterigium,
lente de contacto y pérdida de pestañas en párpado inferior.
(f) Clara demarcación en cambios poikilodermatosos
aparentes en las zonas expuestas al sol comparadas con las zonas cubiertas de
los glúteos en un paciente XP de 35 años.
(g) Pérdida del borde carmín de los
labios con telangiectasias prominentes e escarificación de los labios y parte
anterior de la lengua.
(h) SCC de la parte anterior de la
lengua en un hombre africano (de Mahindra et al., 2008).
(i, j) Apariencia clínica de TTD
(i) Una niña de 3 años con pelo corto y quebradizo, con zonas de calvas y roturas a diferentes longitudes. No suele cortarse el pelo, excepto para igualar áreas. Tiene una personalidad sonriente y extrovertida propia de TTD.
(j) Bandas en forma de cola de tigre bajo microscopio polarizador (ampliación originalx10)
Las imágenes i y j son de Liang et al. (2005).
Cáncer de
piel en Xeroderma pigmentoso (XP) por edades y mortalidad comparado con la
población general de EE.UU.
(a) Proporción
de pacientes de cáncer de piel no melanoma (NMSC) diagnosticados a edades
(b) Proporción
de pacientes de melanoma diagnosticados a edades determinadas.
Se
consideraron sujetos XP tanto con NMSC como con melanoma para ambos análisis. Datos
de población general obtenidos de Glass and Hoover (1989).
(c) Curva
Kaplan–Meier de tasas de supervivencia de pacientes XP comparados con la
población general de EE.UU.: el 30% de los pacientes de XP habían fallecido a
la edad de 32 años. La supervivencia de pacientes fue significantemente menor
que la de la población general (P<0.001).
(d) Curva
Kaplan–Meier curve de pacientes XP estratificada por fenotipos. Los pacientes
con deterioro neurológico tuvieron peores tasas de supervivencia que los que no
lo presentaban (P=0.04). Gráficas de Bradford et al. (2011).
Tabla completa
La evolución
de nuestra comprensión acerca de los hallazgos clínicos sobre el XP ha
planteado muchas cuestiones relacionadas con la biología celular, fotobiología
fotocarcinogénesis, neurodegeneración y estabilidad genómica. La respuesta a
estas preguntas ha iluminado varias áreas de la biología pero todavía hay
muchas que necesitan ser aclaradas.
Historia del XP
El camino a
nuestro entendimiento actual del XP comenzó a finales del siglo XIX con Moriz
Kaposi, profesor de dermatología en Viena de origen húngaro. En 1.874 Kaposi
describió 4 pacientes con xeroderma o “piel apergaminada” en un antiguo libro
de texto de dermatología (Hebra and Kaposi, 1874), que escribió con el profesor
Ferdinand Hebra, su padrastro (Kraemer
et al., 1987). “Además de la sequedad apergaminada, disminución y
arrugamiento de la epidermis, la pigmentación irregular y las pequeñas
dilataciones de los vasos sanguíneos, los síntomas más característicos eran la
contracción y, a la vez, el adelgazamiento de la piel”, características que
describen poikilodermia. Su descripción distingue las lesiones pigmentadas de
la piel normal como “puntos pigmentados marrón oscuro que asemejan pecas”,
reconociendo la distinción clínica entre pecas y lesiones pigmentadas
clínicamente atípicas (p.ej. lentigos; Figura 1b, c, d, y f). Señala (como en la Figura 1f) que “el trastorno de la piel
casaba con una abrupta línea de demarcación” en el tercio superior del brazo,
pero no postula por qué. Menciona la aparición de un tumor fisurado rojo,
granulante en forma de pera que se había desarrollado en el período de 1 año, y
afirma “Reconocimos este crecimiento como un epitelioma y lo destruimos en gran
parte”. Sin embargo, su asombro se evidencia por su afirmación “No tengo nada
más que decir acerca de esta peculiar enfermedad…”.
En 1.883,
Albert Neisse de Breslau, Alemania, informó de XP con anomalías neurológicas en
2 hermanos que tenían XP con deterioro neurológico progresivo desde la segunda
década (Neisser,
1883). Actualmente, se asume que aproximadamente el 25% de los pacientes
con XP en EE.UU. desarrollan deterioro neurológico progresivo (Bradford et al., 2011; Table a y Figura 1d).
En 1.878,
R.W. Taylor, Doctor en Medicina de Nueva York anunció los primeros escasos
pacientes de XP en EE.UU. en la reunión inaugural de la Asociación Americana de
Dermatología. En 1.888 revisó la literatura mundial detectando un total de 50
casos (Taylor, 1888).
El estado de
la comprensión de la enfermedad fue propuesto en un informe de 1.926 tal como
sigue: (Per, 1926):
- “El Xeroderma pigmentoso se
debe a una sensibilización extrema de la piel a los rayos ultravioleta del
sol.
- Esta insuficiencia congenital
de la resistencia de la piel a los rayos actínicos parece ser dependiente
de la consanguineidad de los padres.
- Las sustancias fotodinámicas
del organismo (hematoporfirina) no desempeñan ningún papel en el
desarrollo de esta enfermedad.
- La radiación actínica del sol
produce una influencia incuestionablemente desfavorable en el desarrollo
del xeroderma pigmentoso.
- Las medidas de prevención
médicas tienen una gran importancia en esta.”
Per también afirma: Sin embargo, a pesar de los detallados estudios patológicos de la enfermedad… nadie ha conseguido aclarar su oscura patogénesis.”.
In 1932, de
Sanctis y Cacchione describieron a tres hermanos en la misma familia con
características de XP, retraso mental, enanismo e hipoplasia gonadal con
degeneración neuronal progresiva desde los 2 años de (de Sanctis and Cacchione, 1932). Este fenotipo tan severo no se
suele observar.
Se describió
XP en un sujeto africano de raza negra en 1.938 (Loewenthal
y Trowell, 1938; Figura 1c) y en un afroamericano 1940 (King y Hamilton, 1940).
Gartler
detectó hipersensibilidad de las células XP a la radiación UV en 1.964 (Gartler,
1964), pero la importancia de este descubrimiento no fue reconocida durante
años. Las anomalías en la reparación del ADN en XP captaron la atención de la
comunidad científica general por el informe de Cleaver de 1.968 que describía
la deficiencia de reparación de la escisión en fibroblastos de piel cultivados
(Cleaver,
1968). Footoproductos de ADN estable fueron identificados por Setlow (Setlow
y Setlow, 1962). Estos fotoprofuctos no eran eliminados por las células XP
(Setlow
et al., 1969; Cleaver y Trosko, 1970). Se vio que las células XP tenían
dañado el mecanismo de reparación de la reparación de la escisión por el cual
se repara el daño al ADN producido por la radiación UV in vitro (Reed et al., 1969) y también in vivo (Epstein et al., 1970). La forma de XP que capaz de
reparar la escisión fue descrita en 1.971 (Burk
et al., 1971) y llamada en consecuencia “XP variante” (Cleaver,
1972). Estudios de fusión de céluas (1.972) demostraron la heterogeneidad
de defectos moleculares del XP (De Weerd-Kastelein et al.,
1972). La fusión
de fibroblastos de diferentes pacientes XP para formar heterocariones (células
con núcleos de diferentes pacientes) mostró ser capaz de la corrección (por
complementación) de la reparación defectuosa. Para corregir la deficiencia, los
diferentes núcleos suministraban lo que les faltaba a los demás. Esto implicaba
que las diferentes células presentaban diferentes defectos y llevó a la
caracterización de los diferentes grupos de complementación de A a G (Kraemer
et al., 1975a, 1975b; Arase et al., 1979; Keijzer et al., 1979; Figuras 3 y 4). 2 décadas de investigación y avances en biología
molecular, incluyendo la generación de células invasivas, dio como resultado
finalmente la identificación de los genes responsables de los distintos grupos
de complementación: XPA (Tanaka
et al., 1990), XPB/ERCC3 (Weeda
et al., 1990a 1990b), XPC (Legerski
y Peterson, 1992), XPD/ERCC2 (Flejter
et al., 1992a 1992b), XPE/DDB2 (Dualan
et al., 1995), XPF/ERCC4 (Sijbers
et al., 1996), XPG/ERCC5 (Mudgett
y MacInnes, 1990), y XP VARIANT (polymerase η; Johnson et al., 1999; Masutani et al., 1999; Figuras 3 y 4 and Tabla 1).
Mecanismo de
reparación de la escisión de nucleótidos (NER). La reparación acoplada a
transcripción (TCR) elimina el daño de los genes activamente transcritos,
mientras que la reparación genómica global (GGR) elimina el daño del resto del
genoma. En GGR, los daños como los inducidos por la radiación UV en los dímeros
ciclobutano pirimidina (CPDs) o los fotoproductos 6-4 (6-4 PPs) es reconocido
por las proteínas, incluidas la XPE (DDB2) y los productos
génicos XPC. En TCR, la lesión parece bloquear el progreso de la
polimerasa II del RNA en un proceso que implica a los productos génicos CSA
y CS. Después del reconocimiento del daño inicial los mecanismos
convergen. Las dobles hélices de XPB (ERCC3) y el XPD (ERCC2) se desarrollan
rodeando la refión de la lesión junto con los productos XPA y XPG
(ERCC5) y la proteína de replicación A (RPA). Las endonucleasas XPF y
XPG (ERCC5) desarrollan incisions para eliminar la lesión en un fragmento de 30
nucleótidos aprox. El hueco resultante se rellena de novo con síntesis
de ADN. Este sistema está coordinado de manera que si parte del mecanismo es
mutado el mecanismo entero falla en el desempeño de su función. La mutación en
los genes de los rectángulos están asociadas con enfermedad clínica. Este
diagrama es una modificación de Van Steeg y Kraemer (1999) y Kraemer et al. (2007). PCNA, antígeno nuclear
proliferante proliferating de la; RF-C, factor de replicación C.
Enfermedades
de reparación del ADN—relación de trastornos clínicos (en rectángulos azul
claro) con defectos moleculares (en óvalos azul oscuro) en las enfermedades de
reparación del ADN. Un total de
10 enfermedades clínicas y 13 defectos moleculares están representados. Una
enfermedad puede estar causada por mutaciones en diferentes genes. A la
inversa, mutaciones diferentes en un mismo gen pueden dar como resultado
diferentes enfermedades clínicas. Modificado de Kraemer (2004) y Kraemer et al. (2007). COFS síndrome cerebro-óculo-facio-esquelético;
CS, síndrome de Cockayne; DDB2, proteína ligante 2 del ADN de doble cadena;
TTD, tricodistrofia; XP, xeroderma pigmentoso.
¿Qué hemos aprendido acerca del XP y qué nos ha
enseñado el XP acerca de la Biología?
Relación entre exposición solar y cancer
Estudios
epidemiológicos en la población normal se han utilizado para demostrar el papel
de la luz solar como causa del cáncer de piel. Por ejemplo, se ha detectado una
mayor frecuencia de cáncer de piel en (1) caucásicos de piel y ojos claros y
frecuentes quemaduras, (2) sujetos con largas exposiciones al aire libre, como
gente que toma el sol o trabajadores al exterior, (3) asociación con latitudes
más próximas al ecuador, y (4) áreas expuestas del cuerpo por comparación con
las protegidas. Sin embargo, esta relación está más clara y poderosamente
demostrada en pacientes de XP, donde el daño por la radiación UV conduce a una
aparición temprana y a una mayor frecuencia de cáncer de piel no melanoma
(NMSC) y melanoma. En pacientes de XP, la edad promedio para el desarrollo del
primer NMSC era de 9 años (Bradford et al., 2011) comparado con los 67 años de la
población general (Figura 2a). De la misma forma, la edad media
de aparición del primer melanoma en pacientes XP era de 22 años, comparados con
la edad de 55 en la población general (Figura 2b). Esto resalta el importantísmo
papel de un sistema de reparación de ADN intacto para proteger contra el cáncer
de piel, proporcionando al caucásico medio más de medio siglo de retraso en la
aparación de su primer cáncer de piel.
Los
pacientes de XP pueden llegar a desarrollar cientos de cánceres de piel.
Comparados con la población general, los pacientes de XP de menos de 20 años de
edad tienen un incremento de 10.000 veces en la tasa de frecuencia de NMSC, de
2.000 veces para melanomas, de 1.000 veces para cáncer de los tejidos oculares
expuestos al sol t de 100.0000 veces en cánceres de lengua (Kraemer
et al., 1994; Bradford et al., 2011). La distribución anatómica de NMSC
en pacientes de XP es similar a la de la población general, con un 80% aprox.
sucediendo en cara, cabeza y cuello (Kraemer
et al., 1994).
La
distribución de melanomas es diferente de la de NMSC tanto en pacientes de XP como
en la población general. El melanoma suele aparecer más comúnmente en las
extremidades, y en ambos grupos más del 45% de los melanomas fueron encontrados
en las extremidades. Esto sugiere que existen diferentes mecanismos implicados
en la generación de melanoma frente a NMSC. La semejanza en la distribución
tanto de melanomas como de NMSC en ambos grupos sugiere que el mecanismo de
carcinogénesis en pacientes de XP es idéntico al de la población general. Sin
embargo, la reversión de la estadística en la edad promedio de aparición de
NMSC y melanomas en pacientes de XP (9 y 22 años) con respecto a la población
general (67 y 55 años; Figura 2a y b) indica un mayor papel de la
exposicón solar/reparación del ADN en la inducción de NMSC.
Las áreas de
la piel, lengua y ojos expuestas a la radiación solar tienen un alto riesgo de
cáncer (Figuras 1c, e, g, y h). A pesar de que existe un riesgo
mayor en la porción anterior del ojo (Ramkumar
et al., 2011), el cristalino es una barrera para la penetración de
la radiación UV y actúa como protección para las estructuras más profundas del
ojo. De forma parecida, las zonas expuestas a la radiación UV de labios y
lengua tienen un mayor riesgo de cáncer comparadas con zonas más protegidas de
las superficies de las membranas mucosas. La observación de que las partes
protegidas de la piel y otros tejidos en pacientes de (Figura 1f), presentan menores tasas de
cáncer, demuestran el beneficio de la protección frente a la radiación UV en la
prevención de la malignidad inducida por el sol.
Los
pacientes de XP de menos de 20 años de edad tienen una probabilidad superior en
50 veces de padecer cáncer en el cerebro y otros órganos del sistema nervioso
central (Kraemer
et al., 1994). Incluyendo (Giannelli
et al., 1981), glioblastoma, astrocitoma de la espina dorsal (DiGiovanna
et al., 1998), y Schwannoma. Éstos no son tejidos expuestos a la
radiación solar y la relación de estos cánceres con el daño al ADN no es
todavía conocida. Por otro lado, los carcinógenos del humo del tabaco se
adhieren al ADN y causan el tipo de daño que sería reparado por el mecanismo de
reparación de la escisión de nucleótidos (NER) en células normales (Maher
et al., 1977, 1987). Por eso, los pacientes de XP
están expuestos a un mayor riesgo de contraer cáncer inducido por el tabaco. Un
paciente de XP fumador murió de cáncer de pulmón (Kraemer
et al., 1994). En un estudio de 106 pacientes de XP desarrollado por
los Institutos Nacionales de Salud (EE.UU.) durante 4 décadas, la edad media de
fallecimiento de los pacientes de XP era de 32 años, una reducción
siginificativa en comparación con la población general (Figura 2c; Bradford et al., 2011). La edad promedio de fallecimiento
de pacientes XP con deterioro neurológico (29 años) era menor que la de los
pacientes que no lo presentaban (27 años; Figura 2d). El deterioro neurológico era la
segunda causa de fallecimiento en pacientes con XP sólo por detrás del cáncer.
Papel de las quemaduras solares en el desarrollo del
daño en la piel inducido por la radiación UV y en el cáncer de piel
Estudios en
la población general han disociado el papel de la quemadura solar aguda frente
a exposiciones crónicas más bajas en el origen del cáncer de piel. La
exposición prolongada de trabajadores al exterior de piel clara, se ha asociado
con el desarrollo de múltiples carcinomas basocelulares y espinocelulares. Por
contraste, las quemaduras solares agudas en la infancia han estado más
implicadas como causa del melanoma. Sin embargo, la experiencia con el XP
demuestra que esta relación es más compleja. El XP se presenta típicamente como
dos diferentes escenarios clínicos. Un niño pequeño de 1 ó 2 años de edad puede
desarrollar una erupción aguda después de un breve período al exterior en un
entorno relativamente sombrío (Figura 1a). La aparición de la erupción puede
retrasarse uno o dos días y puede ser erróneamente diagnosticada como impétigo.
Después de varias ocasiones, los padres aprenden a proteger rigurosamente al
niño. Otros niños con XP no se queman después de una breve exposición solar (Figura 1b). Sin embargo, la mayoría de los
pacientes de XP desarrollan pigmentación en forma de pecas antes de los 2 años
de edad. Los niños con XP que no se queman sino que sólo desarrollan pecas
puede que no hagan caso a una protección solar rigurosa y, paradójicamente
pueden experimentar una exposición solar más extensiva y desarollar a menudo
cánceres de piel en la infancia temprana (Bradford et al., 2011). Es sorprendente, en cierta forma,
que, en la población general las quemaduras agudas estén asociadas con el desarrollo
temprano del melanoma, mientras que en el XP esto sea al revés. Los pacientes
de XP que nunca se han quemado tras una breve exposición solar se ha visto que
tienen una mayor probabilidad de desarrollar cáncer de piel a una edad temprana
que los que siempre o algunas veces se quemaron en las mismas condiciones (Bradford et al., 2011).
Los
pacientes de XP con defectos en los grupos de complementación A, B, D y G tienden
tener quemaduras agudas tras una mínima exposición solar, mientras que los de
los grupos C, E y variante no (Figuras 3 y 4 y Tabla 1). Sin embargo, todos tienen alto
riesgo de desarrollar aparición temprana de pecas, léntigos y cáncer de piel.
Estas observaciones disocian la quemadura solar aguda del mecanismo de
carcinogénesis por radiación UV y plantean importantes preguntas sin resolver
acerca de cómo las diferentes anomalías de la reparación del ADN conducen a un
mayor riesgo en todos los pacientes, pero a fotosensibilidad aguda sólo en
algunos. Claramente, la reacción inflamatoria de la quemadura aguda no es
necesaria para el desarrollo de cáncer de piel en pacientes con XP.
¿Un modelo de fotoenvejecimiento?
El
fotoenvejecimiento o dermatoheliosis, describe los cambios en la piel debidos a
la exposición crónica al sol o a la radiación UV. Esto incluye cambios
pigmentarios y alteraciones en textura y color. El daño temprano a los
melanocitos se refleja como pecas (máculas oscuras, simétricas y redondas) y
más tarde como léntigos (de color marrón de intensidad variable con formas,
tamaños y bordes irregulares). Por contraste, la elastosis solar proporciona a
la piel un aspecto rugoso y amarillento y se cree que es secundario a los daños
producidos en los componentes estructurales de la dermis, incluyendo las fibras
elásticas y de colágeno. Las telangiectasias son los componentes vasculares del
daño por radiación UV, y la atrofia se vuelve perceptible cuando todo el
espectro de cambios poikilodermatosos está presente. Estos cambios son
habituales en las áreas de la piel expuesta de los individuos caucásicos de
piel clara, en la población general que ha soportado excesiva radiación UV de
manera crónica, donde son prominentes la laxitud de la piel, descuelgues y
arrugas. Por contraste, aunque los pacientes de XP desarrollan pigmentación en
pecas a una edad temprana, seguida por el desarrollo de un gran número de
léntigos y telangiectasias, no desarrollan la laxitud de piel, descuelgues,
arrugas o cutis romboidalis en la
parte posterior del cuello. Tal como describía Kaposi en
1. (Hebra
and Kaposi, 1874), de hecho desarrollan tirantez de la piel—lo contrario a
arrugas. Este contraste disocia los mecanismos que causan los cambios
pigmentarios y vasculares (daños al ADN en la epidermis y parte superior de la
dermis) de las causas de daños a componentes estructurales de las fibras
elásticas y de colágeno de la dermis. Esto se puede explicar en parte por la
absorción de ondas de frecuencia corta que dañan el ADN de tipo UVB por la
epidermis, y por una mayor penetración de la radiación UVA en la dermis más
profunda con un efecto directo de daños en las proteínas. El grado de elastosis
puede servir como un “dosímetro” de la cantidad de radiación UV que alcanza la
dermis (Robbins et al., 1974). Por eso, los pacientes de XP
muestran cambios severos en la epidermis tras una mínima exposición a la
radiación UV a las proteínas de la dermis, debido a su fallo en la reparación
de daños en en el ADN de la epidermis.
Un modelo de investigación clínica: quimioprevención
de los cánceres de piel
Debido a la
alta frecuencia de cánceres de piel en pacientes de XP y su mortalidad
asociada, el enfoque de la quimioprevención
podría conllevar un enorme beneficio. De hecho, el XP se ha usado como modelo
para los estudios de quimioprevención del cáncer de piel. Como cada paciente
puede desarrollar gran cantida de nuevos cánceres de piel, se pueden observar
diferencias significativas con un pequeño número de pacientes. Un ensayo de
isotretinoina oral realizado sólo con 7 pacientes de XP demostró una reducción
estadísticamente significante (63%) de nuevos cánceres de piel comparados con
el intervalo de 2 años anterior al inicio del tratamiento (Kraemer et al., 1988). Este ensayo clínico controlado
fue uno de los primeros en demostrar concluyentemente la efectividad de la quimioprevención
en cáncer en humanos. Actualmente, la isotretinoina y el retinoide relacionado
acitretina se utilizan ampliamente en pacientes con alto riesgo de desarrollar
nuevos cánceres de piel que presentan otras condiciones de predisposicón
incluyendo a los post-transplantados y pacientes de síndrome NBCC. La
endonucleasa V T4, una enzima reparadora del ADN bacterial, fue también probada
en un estudio doble-ciego de 20 pacientes de XP demostrando reducir la tase de
queratosis actínicas y de carcinoma basocelular (Yarosh
et al., 2001).
Especificidad en la
sensibilidad a los agentes dañinos
Una de las
lecciones aprendidas del XP es que la hipersensibilidad a los efectos dañinos
es específica. Aunque las células XP son hipersensibles a muerte por
irradiación UV, presentan mortalidad normal inducida por rayos X. En células
normales, los daños al ADN causados por la radiación UV son reparados por el
mecanismo NER, que es inefectivo en pacientes XP (Figura 3). La mayor parte de los daños por
rayos X son diferentes y los sistemas de reparación del daño por rayos X son
normales en las células XP. De hecho, los pacientes de XP que desarrollan
tumores oculares o internos inoperables
como tumores cerebrales o de médula espinal y han sido tratados con altas dosis
de radiación X como terapia han tolerado bien el tratamiento (Grier, 1919; Giannelli et al., 1981; DiGiovanna et al., 1998). Esto contrasta con los pacientes
hipersensibles a la radiación X, como los pacientes con síndrome NBCC. Los
pacientes NBCC tienen una mutación germinal en el gen PATCH, y sus células
presentan sólo uno de los dos alelos funcionales normalmente presentes. Los
carcinomas basocelulares aparecen cuando las células NBCC sufren un segundo
ataque, que puede ser el resultado de la irradiación X. Los pacientes de NBCC
que desarrollan neuroblastoma a una edad temprana y reciben tratamiento con
radioterapia frecuentemente desarrollan un gran número de carcinomas basocelulares
en el puerto de radiación, donde también pueden correr el riesgo de desarrollo
de tumores adicionales del sistema nervioso central (Kleinerman,
2009). Estas observaciones claramente destacan las diferencias en los
mecanismos de reparación de los daños inducidos por la radiación UV frente a la
radiación X.
Reparación del ADN—mecanismos moleculares de carcinogénesis
La piel de
pacientes con XP es hipersensible a la radiación solar, lo que se refleja en
hipersensibilidad de fibroblastos de piel cultivados y expuestos a radiación UV
(Ruenger
et al., 2008; Kraemer y Ruenger, 2008). Por eso, el examen de cultivos
celulares de pacientes XP proporciona la oportunidad de obtener una visión
detallada del mecanismo de la relación entre el daño por radiación UV con la
carcinogénesis. Por ejemplo, las células de pacientes XP son hipersensibles a
muerte por radiación UV y por los componentes químicos miméticos a la radiación
UV como el benzo-a-pireno presentes en el humo de los cigarrillos (Maher et al., 1977, 1987; Kraemer y Ruenger, 2008). Además, las células XP son
hipermutables tras exposición a la radiación UV, relacionando, de esta manera,
exposición solar con mutaciones somáticas.
La
exposición del DNA a la radiación UV produce varios tipos de fotoproductos
estables (Kraemer and Ruenger, 2008). El fotoproducto más abundante es
el dímero ciclobutano pyrimidine de thyminas adyacentes (T), citosinas (C), o
mezclas de T y C. También se forman fotoproductos TC 6-4 pyrimidine-pyrimodone
TC (6-4PPs). Estas lesiones del ADN sirven de sustratos para el mecanismo de
reparación de la escisión de nucleótidos (Figura 3). En células normales, los 6-4PPs
distorsionadores del ADN se reparan más rápidamente (en 6 horas) que el dímero
cyclobutane pyrimidine (~50% eliminado a
las 12 horas). Ningún fotoproducto es reparado por las células XP. Los
fotoproductos que no se reparan son lesiones permutagénicas. Durante la
replicación, una polimerasa del ADN que encuentra un fotoproducto puede detener
la replicación—conduciendo a muerte celular. Mientras el fotoproducto
distorsiona los nucleótidos, no son capaces de codificar correctamente (p. ej.
Incorporando T en lugar de C implicada en un fotoproducto TC; Lange et al., 2011). Esto conduce a una mutación
C-a-T, característica en mutagénesis por radiación UV. En células XP cultivadas
y en plásmidos desarrollados en células XP tratados con radiación UV , estas
mutaciones C-a-T o CC-a-TT “mutaciones de firma UV” se encuentran
frecuentemente tras exposición a la radiación UV (Bredberg
et al., 1986; Gozukara et al., 1994).
Si el DNA de
purificado de plásmidos se expone a la radiación UV y se introduce en células,
el ADN plásmido se puede reparar por los procesos de reparación del ADN de la
célula. La eficiencia de la reparación puede ser valorada por un plásmido que
codifica para un gen marcador. El daño en el ADN del plásmido puede ser medido
o modificado antes de su introducción en las células y el efecto puede ser
medido (Emmert
et al., 2002). Utilizamos este ensayo para demostrar que un
fotoproducto de radiación UV en la cadena transcrita del gen marcador era
suficiente para bloquear su transcripción en células sensibles XP (Protic-Sabljic
and Kraemer, 1985), probando de esta manera la importancia de la reparación
del ADN en la eliminación del daño al ADN que bloquea la transcripción. De la
misma manera, la codificación de plásmidos replicantes para una un marcador RNA
de transferencia supresora que se comprueba en bacterias desveló que las
células XP introducen una alta frecuencia de mutaciones en los plásmidos. El
análisis secuencial de los plásmidos recuperados mostró que las mutaciones tras
exposición a la radiación UV del plásmido eran frecuentes en localizaciones de
fotoproductos dipyrimidine y conducen a mutaciones C-a-T (Bredberg
et al., 1986). Esto es una
prueba clara y directa del papel de la radiación UV en la mutagénesis. Estos
estudios celulares han proporcionado una base molecular para la demostración
del origen de las mutaciones inducidas por UV encontradas en NMSC (Giglia
et al., 1998; Couve-Privat et al., 2004) and melanomas (Daya-Grosjean
y Sarasin, 2005; Wang et al., 2009) en los genes supresores del cáncer
(p53, PTCH y PTEN) en pacientes XP. Esta “firma” de
radiación UV CC-a-TT se ha usado para relacionar exposición solar con
mutaciones en muchos otros genes relacionados con el cáncer en melanomas y
otros cánceres de piel en la población general (Prickett
et al., 2009; Pleasance et al., 2010; Wei et al., 2011).
El mecanismo
NER es defectuoso en células XP (Figura 3; Van Steeg and Kraemer, 1999). Este sistema sirve para reconocer
los daños al ADN, extirpar el daño, y remplazar la región dañada con DNA sin
daños. La reparación global del genoma sirve para identificar daños en el 99%
del ADN que no está implicado en transcripción. La reparación acoplada a
transcripción funcional (TCR) se activa por una polimerasa paralizada del ARN
que contacta con daños en el ADN en genes activamente transcritos que
comprenden el restante 1% del ADN. Los fotoproductos del ADN en el genoma
global son reconocidos por varias proteínas actuando en tándem, incluyendo la proteína
ligante 2 del ADN de doble cadena (DDB2) y XPC. Las proteínas relacionadas con
TCR incluyen el síndrome de Cockayne A y B. Tras su reconocimiento, el ADN se
desenrolla en dobles hélices XPB y XPD, que forman parte de la subunidad-10 del
factor de transcripción basal IIH (TFIIH). Estas proteínas están, por lo tanto,
implicadas tanto en la reparación del ADN como en la transcripción de muchos
otros genes. La proteína XPA mantiene la región abierta del ADN que contiene
los daños, que después es suprimida por endonucleasas XPF/ERCC1 y XPG como
parte de un fragmento de cadena simple de ~30 nucleótidos. El hueco resultante
se rellena con polimerasa y ligasa del ADN. El mecanismo TCR actúa más
rápidamente que el mecanismo de reparación global del genoma y, de hecho,
muestra reparación específica de cadenas con preferencia en la cadena transcrita.
El mecanismo NER está estrechamente coordinado de manera que si una de las
proteínas falla, el mecanismo entero deja de funcionar correctamente. Por eso,
las mutaciones en cualquiera de las proteínas anteriores conllevan enfermedades
clínicas (Figuras 3 and 4). El forma de XP “XP Variante” tiene un NER normal.
Estos pacientes tienen un XP clínico con una susceptibilidad mayor de cáncer de
piel. Sus células carecen de una polimerasa del ADN, la polimerasa η, que
normalmente permite replicación del ADN más allá de fotoproductos sin
reparación. La identificación de este tipo de polimerasas bypass proporcionan discernimiento de los variados mecanismos que
los organismos han desarrollado para combatir los daños al ADN (Lange et al., 2011).
Deterioro neurológico en XP
Aproximadamente
un 25% de los pacientes de XP presentan deterioro neurológico progresivo (Bradford et al., 2011). Estos pacientes suelen tener
defectos en los genes XPA, XPB, XPD, o XPG (Tabla 1 y Figura 4). Nacen habitualmente con peso y
talla normal. Las primeras anomalías clínicas son frecuentemente la falta de
reflejo en tendones y la pérdida de audición en altas frecuencias, y éstas
pueden servir como pruebas de screening. Los sujetos afectados pueden presentar
retraso en los hitos del desarrollo. La edad de aparición y la tasa de
progresión de las anomalías neurológicas es variable entre pacientes.
Típicamente suelen incluir pérdida de audición neurosensorial, disminución
progresiva de la capacidad intelectual, que puede progresar en casos severos a
dificultades en el habla, pérdida de la capacidad de andar, dificultades al
tragar y necesidad de uso de una gastrostomía para alimentarse. Estudios de
imagen muestran adelgazamiento del córtex cerebral con dilatación concomitante
de los ventrículos y engrosamiento de los huesos del cráneo. La patología es un
deterioro neuronal primario sin evidencia de inflamación o infiltración de
otras células. Los pacientes de XP con deterioro neurológico tienen una alta tasa
de mortalidad (Figura 2d; Bradford et al., 2011).
Relaciones dentro de la familia de trastornos de
reparación del ADN
Existen descritos
3 trastornos clínicamente definidos de la reparación del ADN que se pueden
utilizar como arquetipos para comprender el espectro de las relaciones genotipo–fenotipo
dentro de este grupo (Tabla 1 y Figura 4; Kraemer et al., 2007). La fotosensibilidad, las anomalías
neurológicas/de desarrollo y el cáncer de piel son importantes características
patológicas que se pueden utilizar para distinguir entre estos tres arquetipos:
XP, tricodistrofia (TTD) y síndrome de Cockayne (CS). Además, existen varios
trastornos relacionados o superpuestos que forman una familia de síndromes que
incluyen anomalías neuronales, oncológicas, cutáneas, de desarrollo, etc. La Tabla 1 lista características clínicas
detalladas que pueden ser útiles para distinguir XP, XP con trastorno neurológico,
TTD, CS y complejo XP/CS. Aunque la fotofobia y la sensibilidad al sol puedan
aparecer en todas estas enfermedades, la hiperpigmentación lentiginosa aparece
en el XP, pero no en TTD o CS. La degeneración pigmentaria de la retina aparece
en CS, pero no en XP ni en TTD. Una demarcación clínica precisa ha permitido la
identificación de síndromes sutilmente solapados en pacientes con
características de dos de estos trastornos. La Figura 4 representa el estado actual de las relaciones genotipo–fenotipo
dentro de este grupo. Los fenotipos que representan los trastornos clínicos se
muestran en azul claro y los defectos moleculares en gris, con los patrones
superpuestos que señalan el defecto molecular subyacente identificado en
pacientes de cada grupo fenotípico. El XP puede diagnosticarse basándose en
criterios clínicos basados en la presencia de quemaduras agudas tras mínima
exposición solar, aparición temprana de pecas antes de la edad de 2 años y
cáncer de piel. Aunque los pacientes de XP no suelen tener anomalías del
desarrollo, aproximadamente un25% de pacientes de XP desarrollan deterioro
neurológico progresivo. TTD es un trastorno caracterizado por pelo corto,
quebradizo y anomalías multisistémicas (Figura 1i–l). Las anomalías en el desarrollo en
el TTD pueden evidenciarse en la madre embarazada de un feto afectado por TTD. Estas
anomalías en el embarazo pueden incluir resultados anormales en el test de
triple screening, parto prematuro, preeclampsia, anomalías en la placenta o
síndrome HELLP (Moslehi
et al., 2010; Tamura et al., 2011). El recién nacido puede tener
membrana en colodión, ser de pequeña estatura, micrognathia y un riesgo elevado
de infecciones, retraso en crecimiento y desarrollo, cataratas congénitas y
otras anomalías. Aunque los pacientes suelen presentar fotosensibilidad, no
desarrollan cáncer de piel o las anomalías de pigmentación en forma de pecas
del XP. Por contraste al XP, el desarrollo neurológico en pacientes TTD no
suele ser de deterioro progresivo. CS tiene características de ambos trastornos
con fotosensibilidad y retraso tanto en el desarrollo como en el crecimiento
con deterioro neurológico, pero no cáncer de piel. El síndrome
cerebro-óculo-facio-esquelético es una variante severa de CS, con anomalías que
comienzan in utero. Los niños nacen con contracturas (artrogryposis),
que se piensa que son debidas a la falta de movimiento fetal, microcefalia
extrema, cataratas congénitas y dismorfismo facial (Laugel
et al., 2008, 2010). La valoración cuidadosa y precisa
de estas características clínicas de cada trastorno ha llevado a la
identificación de pacientes con varios síndromes solapados. Los pacientes con
XP/TTD presentan características de ambas enfermedades, pero menos prominentes
de las que suceden en TTD, conduciendo a pelo más largo. Tienen riesgo de padecer
malignidad en la piel y posiblemente interna, pero con una frecuencia inferior
a la vista en XP. Del mismo modo, síndromes solapados de XP/CS, CS/TTD y
COFS/TTD han sido descritos (Figura 4). Mutaciones diferentes en el gen XPD han conducido a la mayor
heterogeneidad en el fenotipo clínico. Pacientes con el poco frecuente síndrome
de sensibilidad UV presentan fotosensibilidad suave sin anomalías pigmentarias
o defectos aparentes en el sistema nervioso central (Itoh
et al., 1996). Sus células tienen el mismo defecto de transcripción
que las células CS y se han detectado defectos en sus genes CSA y CSB (Horibata
et al., 2004; Nardo et al., 2009; Figura 4). Esto sugiere que el defecto en el
sistema central en pacientes de CS puede estar relacionado con una propiedad
adicional de las proteínas CS.
¿Cómo nos ha ayudado el XP a entender la Biología
básica y los mecanismos subyacentes en otras enfermedades?
Cuando los genes implicados en pacientes XP fueron
identificados, sus genes homólogos fueron pronto identificados en ratones.
Ratones de laboratorio con muchos de esos defectos han sido generados (ver Base
de Datos de Mutación de Ratones v5 en http://pathcuric1.swmed.edu/Research/research.htm) para servir como modelos para
demostrar el papel de esos genes en la carcinogénesis. Por ejemplo: ratones con
defectos en XPA y XPC tienen una mayor susceptibilidad al
cáncer inducido por radiación UV (deVries
et al., 1995; Sands et al., 1995; Cheo et al., 2000; Tanaka et al., 2001). Los ratones heterocigóticos XP
presentan un incremento en cáncer de piel y de órganos internos (Cheo
et al., 2000). Esto sugiere que los humanos heterocigóticos para la
enfermedad XP –causante de mutaciones—como 1 millón de japoneses portadores de
la mutación fundadora XPA (Hirai et al., 2006)—pueden tener un mayor riesgo de
cáncer. Sin embargo, los ratones no son modelos perfectos para estas
enfermedades ya que los pacientes de TTD y CS no tienen una mayor
susceptibilidad al cáncer de piel, pero los ratones con mutaciones TTD y CS sí
presentan una mayor frecuencia de cáncer post radiación UV (van der Horst et al., 2002).
Los
polimorfismos de núcleo simple son variaciones de la secuencia del ADN que
suceden con una frecuencia de al menos 1% en la población general. Los
polimorfismos de núcleo simple pueden afectar a la función de los genes o, más
comúnmente, actuar como marcadores de diferencias genéticas a las que están
ligados en otras partes del genoma. Un polimorfismo poliA-T en intrón 9 del gen
de reparación del ADN XPC se vio que
estaba relacionado con un polimorfismo A-a-C de nucleótido simple en exón 15,
que cambiaba el aminoácido 939 de la Lisina (AAA) a Glutamina (CAA) pero sin
alterar la función XPC (Khan et al., 2000). El polimorfismo poliA-T también
estaba relacionado con un polimorfismo XPC
intrón 11 de nucleótido simple -5C/A que alteraba la frecuencia del XPC mRNA alternativamente enlazado que
se había demostrado que tenía escasa capacidad de reparación del ADN (Khan et al., 2002). Este polimorfismo XPC poliA-T estaba asociado con un aumento
en la susceptibilidad de carcinoma espinocelular en cabeza y cuello (Shen
et al., 2001) y de melanoma cutáneo (Blankenburg
et al., 2005). El uso de polimorfismos en el gen de reparación del
ADN XPD (ERCC2) como indicador de
susceptibilidad al cáncer ha sido cuestionado (Clarkson and Wood, 2005). Sin embardo, un meta-análisis
reciente de 13 estudios de control de casos de cáncer de vejiga (Stern et al., 2009) y 56 estudios de control de casos
de varios tipos de cáncer (Wang et al., 2008) encontraron una asociación débil
pero consistente con varios polimorfismos del gen XPD.
Curiosamente,
las células invasivas presentan una supervivencia normal post radiación UV a
pesar de un defecto aparente en NER como se indica en algunos análisis de
reparación de ADN. Estas células presentan un defecto en el gen NER DDB2 de la dermis con reparación global
del genoma defectuosa pero un TCR normal. Un ratón “humanizado” fue
desarrollado con un gen añadido DDB2,
y mostró una mayor capacidad de reparación de ADN (Alekseev et al., 2005). De forma interesante, los
queratinocitos de los ratones tienen un mayor nivel de DDB2 y mayor capacidad de reparación que sus fibroblastos (Pines et al., 2009).
Aunque los
pacientes con defectos en algunos de sus genes NER muestran profundas y
progresivas anomalías neurológicas, los ratones con defectos en XPA o CS no.
Sin embargo, el cruce de ratones XPA o XPC con ratones CSB no resultó dar
ratones con anomalías neurológicas severas (Murai
et al., 2001; Laposa et al., 2007). El ratón mutante XPG sí muestra
anomalías neurológicas. Estos sistemas de modelo de ratones se han utilizado
para imitar características del deterioro neurológico en la población general.
Una teoría más amplia de la neurodegeneración incluye la generación de
radicales libres por procesos oxidativos en las mitocondrias. Éstos han sido
estudiados en ratones con defectos NER. Se estudia el tratamiento con
antioxidantes en estos ratones.
Las células
XP se han utilizado como reactivos para determinar el mecanismo de acción de
agentes quimioterapéuticos. Por ejemplo, las células XP con defecto en TCR son
hipersensibles a muerte por cisplatino, pero las células XPC con defecto GGR
tienen una respuesta normal (Furuta
et al., 2002). Esto indica que el mecanismo TCR desempeña un papel
en la acción del platino y sugiere que los tumores resistentes al platino
pueden tener alteraciones en sus genes relacionados con TCR. Curiosamente, el
uso de células XP determinó que una toxina de los urocordados, la ET743, se
activaba por esta maquinaria TCR para inducir roturas letales de cadenas de ADN
(Takebayashi
et al., 2001). Este agente se encuentra en fase de ensayo clínico
para terapia contra el cáncer.
La
inmunodiversidad se genera por la hipermutabilidad de los genes variables Ig en
linfocitos B madurantes. El espectro de mutaciones en células B de pacientes de
XP Variante con defectos en la polimerasa η mostró una deficiencia en la
frecuencia de las mutaciones A–T y un aumento concomitante de las mutaciones
G–C. Estos datos indican que la polimerasa η participa en generar mutaciones en
genes variables Ig (Zeng
et al., 2001).
Epílogo
Nos
encontramos en la segunda década del siglo XXI. Una niña pequeña sale a pasear
en el primer día soleado de primavera en un moderno carrito con sombrilla, pero
el niño se altera. A la mañana siguiente, su piel se pone roja y alterada, requiriendo
una excursión a urgencias. El pediatra piensa que es una quemadura solar, pero
le preocupa cómo los padres han podido permitir que esto pase. Tras un segundo
episodio, un dermatólogo astuto reconoce la quemadura aguda tras una mínima
exposición solar, comienza a investigar en trastornos de fotosensibilidad e
instruye a los padres para que comiencen a tomar medidas de protección solar
agresivas. La niña ya no se quemará. Hemos aprendido un montón de cosas en los casi
140 años desde la descripción de Kaposi en 1.874 (Hebra
and Kaposi, 1874). Ahora sabemos que los cambios en la piel del XP son
resultado de la exposición a la radiación UV. Una vez hecho el diagnóstico, la
familia puede ser orientada a fuentes de protección de piel y ojos (p.ej.
protectores solares, ropa protectora, vidrios tintados), un medidor de
radiación UV de uso sencillo, y materiales instructivos para el colegio, y todo
ello puede ser facilitado a través del contacto con grupos de apoyo a pacientes
que pueden ayudar a identificar recursos para la familia (Tamura et al., 2010). Sabemos mucho, pero no
probablemente todo, de los genes causantes de la enfermedad. Las pruebas
genéticas pueden servir para la confirmación del diagnóstico no sólo en
pacientes, sino también in utero y para planear posibles futuros
embarazos. Suplementos de vitamina D ayudarán a prevenir deficiencias. La
monitorización para posibles implicaciones neurológicas que permite la
detección precoz y su tratamiento (p.ej. audífonos). La Ley de Americanos con
Discapacidades (ADA) exige un entorno escolar seguro protegido de la radiación
UV y planes educativos individualizados obligatorios de asistencia en
educación.
Esta niña podrá
desarrollar pecas y lentigos pero la familia debe tener el conocimiento y las
herramientas para evitar la mayor parte del daño que la radiación UV puede
causar en el XP. Si se desarrolla un cáncer de piel, un tratamiento tópico o
quirúrigico avanzado puede proporcionar una cura con el mínimo trastorno y
alteración cosmética. Ahora los pacientes pueden vivir vidas sanas y plenas
bien entrados en la edad adulta a pesar de tener muchos tipos de cáncer de piel
(Oh et al., 2011). Aunque hemos llegado hasta aquí,
todavía queda mucho camino por recorrer. Muchos pacientes no saben o no quieren
utilizar protección solar extrema, por lo que se necesitan mejores métodos. Las
pruebas genéticas no están disponibles inmediatamente. No tenemos un
tratamiento efectivo para el deterioro neurológico. Además, se tarda
habitualmente mucho en diagnosticar. Los sujetos que no presentan una
sensibilidad solar extrema pueden no ser diagnosticados con prontitud, lo que
conduce a un daño sustancial por el sol a una edad temprana. Aunque los
pacientes de XP presentan un alto riesgo de desarrollar cáncer de piel, no
entendemos por qué algunos pacientes se queman y otros simplemente desarrollan
pecas. No tenemos un método para revertir el daño. Además, ¿por qué los
pacientes con TTD que tienen fotosensibilidad y NER anómalo no desarrollan
cáncer de piel? A pesar de que podamos diagnosticar, tratar, prevenir daños y
comprender muchos de los mecanismos patofisiológicos en pacientes de XP,
todavía queda mucho por aprender.
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